梁子才教授在现场作报告
01
小核酸药物面临重大战略机遇期
近来有两则新闻可谓石破天惊，引发业内对小核酸药物的关注。
新闻一是诺华注资近一百亿美元，把一个小公司（The Medicines Company）收入囊中；新闻二是黑石集团20亿美元重仓进入Alnylam。
这两则新闻都和Inclisiran这个药有关，它是一个小核酸药物，用于降血脂。该药第一针和第二针的给药间隔为三个月，随后每一针的给药间隔长达六个月。这一超长效药物在降血脂领域乃至慢病治疗领域均可能具有颠覆性的意义。
小核酸药物主要有两类：siRNA和反义核酸。小分子和抗体都是作用于蛋白质层面。而这两类小核酸药物的作用机制跟小分子和抗体都不相同，它不靶向蛋白质，而是作用于蛋白质的装配线mRNA层面。
从1987年反义寡核苷酸研发公司Ionis创立至今，小核酸药物已走过30年的长征。30年里，小核酸药物几经生生死死，浴火重生直到今天柳暗花明。小核酸药物目前已有7个反义核酸药物获批，3个siRNA获批。
小核酸作为一个制药平台技术的发展，与抗体产业的发展有很多相似之处。很多人围观了抗体药物从2001年起步到现在如日中天，这几年也有很多人投身其中。
如果把小核酸药物对标到抗体药物发展进程中，目前的判断是正处于抗体药物2001年的产业发展水平（红圈位置）：关键技术已经突破和重磅品种开始出现，产业上即将进入爆发性发展时期。
鉴于小核酸药物的诸多优势，未来十年小核酸药物很可能后来居上，形成千亿美元规模的市场。这也是为什么小核酸药物会成为全球制药产业的兵家必争之地。
小核酸药物是中国在创新药物方面形成局部优势最可能的一个突破口。能不能实现突破？要靠我们的共同努力。
创新药的格局从原来只有小分子演变成现在，在最畅销的十个药中，小分子与抗体各占半壁江山。预计再经过十几年的发展，创新药的格局可能会呈现小分子、抗体和小核酸三足鼎立的局面。小核酸药物即将引发现代制药的第三次浪潮。
02
小核酸药物—现代制药的第三次浪潮
为什么小核酸药物会成为现代制药的第三次浪潮？因为小核酸药物具备很多小分子药物和抗体药物不具备的优势。首先，小核酸药物的靶点丰富使之潜力巨大。目前已知的靶基因有2000多个，但真正能成药的靶点只有400-500个。
而对于小核酸，因为它攻击在mRNA层面，而不同靶基因的mRNA除序列不同外在可攻击性质上非常相似，因此小核酸药物的靶点非常丰富，可治疗的疾病谱范围也非常广。其次，小核酸药物的机制具有颠覆性。小核酸药物将使许多疾病由不可治成为可治，从短效到长效和超长效。
刚才讲到inclisiran每半年给一针，这还不是小核酸药最长的药效。从技术的角度，一年一针，是很可能实现的。这会带来一大批慢病治疗模式的革命。再次，是小核酸药物具有数字设计优势。
小核酸药物的数字化设计是小核酸药物优于以往任何药物开发的重要优势。这使小核酸药物的研发大大快于其他种类的药物的研发。
同时，也是人们常常忽略的，是小核酸药物研发的和转化医学基础雄厚，使其他任何类别的药物无法比拟的。小核酸干扰技术的应用已经非常普遍，在实验室的研究方法与临床上的操作差异不大，递送实现后，从实验室到临床的转化相对容易。
这将保证小核酸药物能后来居上。因为这些独特的优势，小核酸药物有望成为继小分子和抗体药物之后的第三次浪潮。
小核酸药物领域已经越过爆发性发展的起点，正在进入快速发展期。小核酸药物进入快速发展期的四个信号是：
重磅炸弹药物的出现（Spinraza突破20亿美元）；
支撑整个行业领域发展的关键技术的出现（GalNac递送技术）；
多个药物成批地报批；
国际大公司普遍介入（诺华、阿斯利康、强生、罗氏、辉瑞、礼来、拜耳、百健、安进，等）。
03
小核酸制药中国现状
世界的情况，从1987年Ionis出现到现在正好是33年，现在大概有7个反义核酸，3个siRNA获批。
中国最初的小核酸制药产业起步于1998年，但瑞博是目前仍活跃的最早的小核酸药物研发公司之一。2007年瑞博生物成立，然后苏州圣诺成立，随后十年中，中美瑞康等一批小核酸公司成立。中国现在有8个小核酸品种正在开展各期临床试验。
中国小核酸制药产业起步比国外晚，但我们追得快。目前中国小核酸制药产业现状：
领军企业开始出现（小核酸制药-瑞博、圣诺；小核酸原料药-吉玛、锐博、合全、凯莱英）；
在若干技术上与世界先进并跑（如瑞博和圣诺的“递送系统”）；
有一批小核酸药在各期临床和临床前阶段中。但到目前，中国大制药企业对小核酸领域的参与度近乎为零。
04
瑞博生物—中国小核酸产业领军企业
瑞博生物于2007年创立，已建立国际领先的小核酸技术研发能力、完备的小核酸药物研发平台和亚洲最大的小核酸药物品种链，在亚洲首先实现了GalNac递送技术突破。
瑞博实现了我国小核酸制药多个零的突破。目前一个产品已经进入Ⅲ期临床，两个产品进入Ⅱ期临床，多个品种拟在一年到一年半时间内申报临床。
瑞博的适应证覆盖范围很广，这主要是由小核酸的特点决定的。小核酸作为一个技术平台，适用于多种适应证，包括眼病、代谢性疾病、肿瘤等。瑞博研发的三个重点方向包括：病毒病、代谢性疾病和血液病。
简单介绍瑞博开发的三个小核酸药：
第一个是一款治疗高脂血症的小核酸药物，靶向PCSK9。一次9毫克每公斤体重皮下注射，可以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c），作用持续长达100天。这个数据是单次给药的剂量，如果多次给药，应可以实现每6个月给一次补充剂量的超长效。
第二个药，因为中国人群中甘油三酯高脂血症的患者很多，所以我们开发了降低甘油三酯的小核酸药物。可以看到在0.3毫克每公斤体重的剂量已经能非常好地降低甘油三酯，但作用持续性不强。剂量为1毫克每公斤体重或3毫克每公斤体重，持续作用时间可以分别提高至80天和120天。小核酸药物安全性非常好，毒理试验已经做到几百毫克每公斤体重，仍具有非常好的耐受性。可以预期我们可以实现更长的持续作用时间。
第三个药是一款抗乙肝病毒的小核酸药物。瑞博研发了将近10年，最近达到不错的效果。第0天、7天、14天分别给药后不再给药，能完全抑制HBV表面抗原长达7个月。乙肝治疗领域有很多小分子药，能够很好的抑制病毒的HBV-DNA，但能抑制乙肝表面抗原的药物目前还没有上市的品种，这就是为什们乙肝无法被治愈的原因。
在动物试验中，我们的小核酸药不仅能长时间抑制表面抗原，还观察到60%的动物出现了表面抗原抗体。表面抗体的出现意味着机体对HBV的主动防御，这是实现功能性治愈最重要的标志。中国是乙肝大国，实现乙肝的功能性治愈不仅仅带来经济利益，还能实现巨大的社会效益。我们希望能跟HBV专业的制药公司进行合作，共同实现这个目标。
05
小结
小核酸药物作为一个新的生物制药技术平台，现在已进入成熟阶段，即将迎来快速发展。它已经展示出一些颠覆性技术的特质，尤其是可能会改变慢性病的治疗理念和策略。
这一变化会带来单克隆抗体式的医药产业格局重构。今后十年、二十年都是核酸制药产业发展的一个重大窗口期，我们希望跟大家合作，共创中国小核酸制药产业的辉煌！
110102000668（1）号