江宁军博士作大会报告
新药研发现状—研发产出率逐年下滑
纵观全球，医药工业界面临着研发产出率不断下降的挑战。平均每个创新药物上市前的耗资已经从2010前年的10亿美金飙升至2018年的20亿美金。虽然耗资不断上升，但美国FDA批准的药物数量却逐年下降。而且，上市新药的预期峰值销售额，2018年与2010年相比，已经减半。
新药研发产出率逐年下滑，投资回报明显降低。严酷的现实迫使医药工业界分析原因，酝酿改革。
新药研发产出率下滑的原因
企业对早期研发项目的筛选更加严格。过去十年，早期项目的数量大幅下跌。据统计，2015-2017三年间的早期项目数量，较2009-2011三年间的早期项目数量减少了358个，且靶点及治疗领域的集中度很高。
研发后期失败的主要原因是缺乏在人体中的疗效。数据显示，在研发后期导致失败的因素中，有效性占57%。
通过FDA快速通道获批上市的药物大多仍需上市后验证其有效性，而验证结果不容乐观。
2008年-2012年间，其中15个经由快速审评上市的药物中，仅1个药物在上市后临床试验中展现出OS（总生存期）获益。其余药物中，6个在上市后试验中未能延长OS，8个OS获益未知（未做上市后临床试验，或OS结果未作为主要/次要临床终点汇报）。
药企的创新模式存在一些问题
问题一：基础科学转化到治疗人类疾病中的不确定性。
在动物模型上取得的疗效会让人们对候选药物的临床表现充满期待，然而结果常常令人失望。
我曾在一家跨国药企研究败血症治疗药物。败血症的病理生理过程为外侵的细菌、病毒攻击人体时，体内产生的大量炎症因子（即炎症因子风暴）在杀死了病毒、细菌的同时造成人体器官炎性损伤。因此我们给出抗炎治疗的方案，用TNF（肿瘤坏死因子）抗体阻断炎症因子风暴。临床前试验中，用LPS（脂多糖）造模的小鼠出现全身性炎症、多器官衰竭，血液中亦检测出炎性指标，整体临床表现与人体接近。当给模型小鼠注射TNF抗体后，小鼠大量存活。结果与预期一致，动物实验结果验证了我们的理论。
带着这个激动的发现，我们开展了一个用TNF抗体治疗败血症病人的全球二期临床试验。令人遗憾的是，临床试验的结果惨败，不仅没有证明TNF抗体有效，而且从绝对数量上看，接受TNF抗体的患者死亡人数比接受安慰剂的患者死亡人数还稍多。
这个临床失败的结果充分说明我们对人体疾病的生物学理解还远远不够。由于人体生理、疾病形成和变化的复杂性，在动物模型中发现的作用不一定能准确预测在人体上的疗效。
问题二：药企聚焦于Me-too药物，虽然风险低，但创新少。
问题三：过多聚焦在未经验证的与疾病相关的人类靶点。
对药物靶点和疾病生物学之间的关系缺乏了解。药企的任务不是去找靶点，而是在找到一个靶点后想办法去证明它和疾病之间的关系，然后打断两者之间的关系，从而改变疾病的预后。
转化医学助力新药研发
转化医学是连接实验室与临床的纽带，转化医学的介入为药企扭转低研发产出率这个不利局面提供了思路。药物的可转化性是创新药物成功的前提，包括五个方面：
靶点和疾病发生发展之间的关系一定要清楚。
药物的作用机制验证（proofofmechanism）要做好。如果这个药物需要在细胞内产生作用，那么在早期临床前试验中，首先要看这个药物能否进入到细胞。比如多数ADC（抗体偶联物）药物的抗肿瘤机制是需要抗体把这个偶联物特异性的带入肿瘤细胞，如果ADC与肿瘤细胞结合以后不被internalization（内化），该药物的作用机制有问题。
尽早研发生物标记物，以更好的预测药物的疗效和毒性。尽早开始准备伴随诊断试剂研发。
从第一天起制定个性化用药策略。根据疾病的亚型、分期、严重性和药物遗传学分类来选择接受治疗的最佳患者人群，为精准医学打下基础。
尽早做概念验证（proofofconcept）临床试验，发现药物在所选人群中的临床疗效，从而找到最合适的人群、适应症和临床试验终点，同时将临床试验中的重要发现带回实验室以推进基础科学的发展及药物临床研发（如理解耐药机制，探索潜在合并用药，拓展适应症等）。
转化医学融汇于新药研发到临床运用的整个流程，衔接了传统药物开发体系中的断层，使药物临床研发更有效率。转化医学在药物研发的不同阶段助力新药研发。
转化医学在临床前研究阶段的应用包括：
创新的临床前研究模型，包括：临床疾病相关的动物模型（如耐药，或携带特定致癌基因的PDx模型）；体外药理及毒理模型。
在人体组织中进行严格的药物靶点及作用机制验证。可以建立体外类器官培养(organoidculture)，可以在模拟的人体器官及肿瘤微环境中进行药物研究。
生物标记物的研究探索和综合运用，来指导临床开发适应症及联合用药方案的选择。可以通过生物信息学手段，了解生物标志物在泛肿瘤中的表达，以探索潜在对药物敏感的肿瘤适应症；或了解与之相关联的其它生物标志物，以探索潜在联合用药方案
转化医学在临床研究阶段的应用包括：
在人体中快速且具有成本效益的概念验证试验
探索性“0”期临床试验是在临床前研究和一期临床试验之间的一个小规模人体试验，通过微量或短期给药（无疗效，无安全隐患剂量）来测定药物在人体内和靶点的结合及调节作用，尽早获得人体内药效学和药动学等相关的临床药理学数据，预测人体用药剂量的幅度，并对药物的潜在效果和开发成功的可能性进行初步的评估。“0”期临床试验有利于尽快淘汰无效的候选药物，同时为进一步改善和优化候选物提供了灵活性。
创新性临床试验方案设计
适应性设计（adaptivedesign）是转化医学的重要部分，是指在保证试验整体性和有效性的前提下，以前期试验结果为基础，调整后续方案，及时更正最初方案设计中的不合理之处。适应性设计应用十余年，已经逐渐成熟。
适应性设计包含两大类：
适应性设计是在临床试验过程中根据已拿到的试验数据，对病人的入排标准，对病人的标本量，有时甚至对试验终点进行调整，其目的是不要等到最后一天打开数据时才发现需要早做调整。任何临床试验中发生比较大的改变，都应该与监管部门及时地沟通，针对适应性设计不断探讨，达成共识。
适应性设计要求前瞻性的可变动性的临床试验设计。临床试验设计之初就计划好，如果出现什么样的数据，那么下一步该怎么做。这样能够无缝衔接I期、II期和III期临床试验，从而节省大量的时间。
转化医学要想更好地助力新药研发，还有两个方面亟待加强：
加强人群流行病学的研究，尤其是携带特定致癌基因突变的癌症患者人群。现有的自然发病率和患病率大部分仅为估值，同时也缺乏严格的流行病监测系统。在临床上对试验患者的监控不足，而对患者用药后的副作用的追踪是非常重要的。
加强临床科学家（MD，PhD）的培养。转化医学需要具有药物研发整体思维和转化思维的人才，既懂临床研发，又了解药物作用机制。重点培养这方面的高级人才能够更加顺畅地联系基础研究与临床开发，提高药物研发的成功率。目前国内尚缺乏一个系统的转化医学高级人才培养体系。
转化医学的经典范例
“BenchtoBedside”的转化：生物标记物的重要作用
第一个范例是从实验室到临床转化的优秀范例，是吴一龙教授团队在肺癌靶向治疗临床研究中取得的里程碑式的成就。
早在上世纪八十年代后期就有大量证据证实EGFR与肿瘤进展相关，九十年代阿斯利康发现新型EGFR-TKI（络氨酸激酶抑制剂）吉非替尼（易瑞沙）。然后开展了吉非替尼治疗肺癌的临床试验，2003年，吉非替尼因在化疗失败后的非小细胞肺癌中显示出良好的客观缓解率(ORR)而获得FDA加速批准。然而，随后的III期临床试验（ISEL研究）显示虽然吉非替尼可以显著提升ORR，但无法延长病人的总生存期，FDA也因此于2005年撤回批准，但对患者进行亚组分析后发现亚洲女性不吸烟的患者获益显著。
吴一龙教授团队做了大量的肺癌患者基因突变的遗传流行病学研究，果然发现EGFR基因突变在亚洲人、女性、非吸烟、腺癌中比例很高。吴教授领导了IPASS（IressaPan-AsiaStudy，易瑞沙泛亚洲研究），明确了EGFR基因突变是指导EGFR-TKI临床使用的最重要的生物标记物，其研究成果于2009年发表在《新英格兰医学杂志》上。这一研究震动肺癌研究学界，国际肺癌研究协会前主席特别撰文称该研究是“肺癌研究史上堪称里程碑式研究之一，建立了EGFR基因突变型肺癌的治疗新标准”。
IPASS研究开启了肺癌靶向治疗的新篇章，也凸显了生物标记物在转化医学里的重要作用。
“BedsidetoBench”的转化：在实验室中解决临床问题
靶向蛋白酶PCSK9的降胆固醇药的成功上市是一个从临床转化到实验室，再通过实验室转化到临床的非常优秀的范例。
2003年，研究者在2个患有家族性高胆固醇血症的法国家庭中发现了编码PCSK9基因的获得性功能性突变。随后，美国的研究发现低密度脂蛋白胆固醇的浓度和冠心病的发病率在带有编码PCSK9基因的失去功能性突变的美籍非裔人群中明显较低。这两项临床研究提示PCSK9在胆固醇代谢中的重要调控作用。
这个临床观察迅速转化为实验室科学家们的研究方向。科学家们对PCSK9的功能进行了动物水平的临床前验证。2005年与2006年的遗传流行病学基因组关联研究的转化验证进一步证明了PCSK9在人体内与胆固醇代谢以及与心血管疾病的风险相联系。2009年，以PCSK9作为靶点的单克隆抗体药物临床前研究获得成功，最后用于临床试验。2015年，安进和赛诺菲的PCSK9抑制剂同时上市。
PCSK9抑制剂从发现临床现象，到实验室科学家们的研究成果，再重新回到临床治疗患者，前后经历了10年的转化历程。随着转化医学的持续发展，“BedsidetoBench”的应用也更加多样，通过检测临床试验中采集肿瘤样本的生物标志物，可以进一步理解肿瘤耐药机制，探索针对耐药机制的下一代药物研发及潜在的联合治疗方案等。
药企积极建设转化医学的能力
药品研发企业非常积极地建设转化医学的能力。基石药业的苏州转化医学研究中心在做两件事。第一、对于疾病生物学明确的靶点，基石和很多的科学家进行合作，进行转化研究。第二、对已上市的产品或者正在临床试验中的产品进行一些差异化的转化研究。
转化医学实现了精准治疗的可能
转化医学通过对生物标记物的研究，使得精准治疗能找到准确的患者（尤其是肿瘤患者），能够在准确的时间、给准确的人群以准确的剂量、准确的治疗。精准治疗的效果确实非常好。此外，转化医学还可以通过临床前模型和病人肿瘤样本纵向分析鉴别耐药机理，从而找到方法规避耐药性，助力解决精准治疗中的这一关键问题。
我们相信随着中国的诊断研究不断的发展、不断的深化，会把更多的病人找出来，让更多的患者获益。
基石药业国内领先的精准治疗产品管线
肿瘤驱动基因抑制剂：这类抑制剂的生物标记物与靶点相同，包括靶向RET、PDGFR、IDH1的抑制剂。
复杂生物机制调节剂：这类药物的生物标记物与药物靶点不一定等同，但是与靶点所在的信号通路相关。例如：靶向FGFR4的Fisogatinib，生物标记物是其配体FGF19的表达。
抗体偶联物：抗体ADC也是通过抗体找到表达抗原比较多的肿瘤，也是一种精准治疗。
结语
借力转化医学能够提升新药研发的医学价值。转化医学急患者所需，提升产品特有的医学价值，从而提升新药的峰值销售额。这部分目标为提升50%。
借力转化医学能够提高新药研发企业的运营效率。转化医学能够帮助药企缩短从药靶的发现到获批上市的时间，以及减少投资。这部分目标为效率提高25%。
借力转化医学能够提升新药研发的科学性，提高从药靶的发现到获批上市的成功率。这部分的目标为成功率从1.0%提高至1.5%；失败率从99%降低至98.5%。这将是非常了不起的成绩。
因此，借力转化医学将显著提高新药研发产出率，改善投资回报率。我们期望一块钱的投资，能够换来远高于一块钱的回报，从而持续的支持药企不断创新，为患者带来变革性的药物。
110102000668（1）号