少数蛋白降解剂已经达到临床阶段，随着新分子和新机制不断的被发现，还将有更多新管线出现。到目前为止，蛋白降解剂主要集中在癌症的治疗上，这是因为癌细胞中通常存在明显的靶标，蛋白降解剂最终同样可以应用于其他疾病，例如中枢神经系统的疾病等。前段时间，Genetic Engineering and Biotechnology News网站发布了文章Targeted Protein Destruction: Advances in PROTACs Other Degraders，盘点了蛋白降解剂在过去一年中新的发展趋势。
1. 开发/优化新的降解物分子
PROTAC（蛋白靶向降解嵌合体）蛋白降解剂利用人体的天然蛋白回收系统来降解导致疾病的蛋白。PROTAC蛋白降解剂能够招募E3连接酶，为靶标蛋白装上泛素的标签，引导这些蛋白被蛋白酶体降解。在靶标蛋白被降解之后，PROTAC蛋白降解剂会被释放并且可以重新被用于降解其它靶标蛋白。PROTAC目前是一个机遇与挑战并存的赛道。
以C4 Therapeutics为代表，多家公司致力于创新蛋白降解剂的开发和优化。C4 Therapeutics主要涵盖两种蛋白降解剂：第一类称为MonoDACs，是一种单功能降解活化化合物，也被称作“分子胶”。通过与E3连接酶结合并在E3连接酶上形成新的区域，可以增强E3连接酶与靶蛋白的结合。第二类称为BiDACs，是双功能降解活化化合物，又被称为“异双功能降解子”，分子的一端与致病靶蛋白结合，另一端与E3连接酶结合。 目前绝大多数PROTAC属于BiDACs的范围。
“与BiDAC相比，MonoDAC往往分子更小，在简化开发流程方面更具优势。然而，MonoDAC更依赖蛋白质间的相互作用，使得它们可选择靶标蛋白的范围相对较窄。”C4 Therapeutics的首席科学官Stewart Fisher博士在文章中提到。
2. 扩大可选择E3连接酶的种类
目前蛋白降解剂疗法中常利用的E3连接酶有两种，分别是cereblon和VHL连接酶。然而，某些癌细胞可以降低cereblon和VHL连接酶的表达水平，降低蛋白降解剂的疗效。此外，某些蛋白质也无法通过cereblon和VHL连接酶降解。因此，有必要开发cereblon和VHL连接酶之外的E3连接酶。
2020年10月，Cullgen公司在药物化学杂志Journal of Medicinal Chemistry上发表关于发现TRK选择性蛋白降解剂候选药的文章。TRK全称是神经营养因子受体酪氨酸激酶，TRK变异后产生的融合蛋白被发现广泛存在于多种人类恶性肿瘤中，包括肺癌、结直肠癌和软组织肉瘤。文章中，Cullgen公司开发了两个全新的TRK靶向蛋白降解剂：CG416和CG428，意在解决患者服用TRK抑制剂过程中出现的副作用和耐药问题。
3. 改进位点准确性
发展除cereblon和VHL连接酶外的其他E3连接酶，还可以扩展PROTAC靶向位点的范围。例如，当靶标蛋白是一个膜蛋白的时候，使用靶向膜蛋白的E3连接酶会比使用位于细胞核中的E3连接酶效果好。Progenra公司就在做这方面的尝试，该公司利用自己的专有平台UbiPro，发现了一系列E3连接酶和去泛素化酶（UPS中的另一组酶）。其在研产品之一可以靶向癌症中常见膜蛋白靶点K-Ras。
4. 绕过E3连接酶体系
使用特定的E3连接酶会限定目标蛋白的选择范围，Amphista Therapeutics公司则采取了一种不同的策略。公司首席科学官Ian Churcher博士在文章中说到：“如果让底物足够接近泛素蛋白酶体系统，并且接近足够长的时间，底物也会被降解。这是我们所采用的策略”。Amphista公司设计了多个“磁铁”配体，可招募多个UPS蛋白，激活多个平行降解途径。这种方法使得癌症更不容易产生耐药性。公司目前正在利用这些新机制开发两类小分子药物：一类招募去泛素化酶，而另一个直接招募蛋白酶体。Amphista计划在2023年开展首个相关临床试验。
我们期待不远的将来，在这个全新的赛道上，新的蛋白降解剂能够不断涌现，有更多新药好药问世，为广大病患带去福音。
参考资料：
[1] Targeted Protein Destruction: Advances in PROTACs Other Degraders. Retrieved Jan 4, 2021, from https://www.genengnews.com/insights/trends-for-2020/targeted-protein-destruction-advances-in-protacs-other-degraders/
