背景
据报道，中国的医药市场，仿制药占据了70%以上的市场，大部分的制药企业为仿制药生产企业。仿制药的开发，是将原研制剂作为参比制剂，对比两种制剂在体内的生物等效性。因此，如何解读原研信息，对于仿制药的开发至关重要。
原研制剂相关信息的查询，常用的网站包括FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）、PMDA（日本药监局），TGA（澳大利亚药监局），CDE（中国药品审评中心），若原研制剂在美国、欧洲和日本上市，所收录的信息均很全面。
本文章主要介绍原料药、处方组成、制备工艺和临床相关信息的查询和相关解读。
对于原料药性质查询，PMDA公布的原研IF文件，相对来说比较全面，其中包括：原料药的外观和性状、溶解性、引湿性、稳定性等重要信息。对于未在上市的品种，FDA公布的化学综述和EMA审评报告中，也都会对原料药的性质进行简单介绍。
原料药的粒径是生物等效性一个重要因素，原研制剂开发过程中，是否需要控制原料药粒径呢？
以阿格列汀片和阿昔地尼片为例，进行阐述。
阿格列汀片：
EMA阿格列汀审评报告，对原料药粒径进行了如下描述：“Although particle size has been shown not to influence exposure to alogliptin, specification were in place to control the particle size distribution of the active substance to ensure content uniformity”
译文：“尽管阿格列汀原料药粒径不影响在体内的暴露量，但原料药的质量标准依然对原料药的粒度分布进行了控制，目的为保证含量均匀度的合格。”
阿格列汀的原料药溶解性很好，且没有pH依赖性，原研开发过程中对于原料药依然做了控制，主要的目的为保证含量的均匀性。
阿昔替尼片：
阿昔替尼，FDA临床药理生化综述中，公布了不同原料药粒径下的生物等效性试验，数据结果如下：
上述临床试验研究中，研究了7µm和16µm不同粒径原料药对于餐后的药动学的影响。虽考察的原料药粒径范围较窄，但依然可知，采用较大的原料药粒径，在体内的Cmax值较低。那此类品种，在开发过程中，我们需要重点关注原料药粒径对于吸收的影响，同时重点研究不同的粒径对于各个介质中溶出的影响。
对于原研制剂的处方组成，除了中国，相应的处方组成都会在说明书中查询到，俄罗斯药监局还能够查到处方组成的占比。EMA考虑到乳糖不耐受患者，一般会公布药品中乳糖用量。
虽一些品种能够查询到处方组成的占比，但由于辅料性质不同、型号不同，处方开发过程中，根据处方特点，用量还需要进行相应的调整相应。
PMDA公布的原研IF文件中，查询不到药品的制备工艺。FDA/EMA/TGA审评报告中，可能对制备工艺进行简单描述，但通常这样的简单描述，对于仿制药的制备工艺选择至关重要。
以拉西地平片为例，进行阐述。
拉西地平片：
原研处方组成为一水乳糖、聚维酮（K30）、交联聚维酮、硬脂酸镁。熟悉制剂的人士，看到上述处方组成，推断制备工艺可能为普通的湿法制粒。
原研制剂在各个国家审评报告中，未查询到该工艺信息。然Double-e Pharma公布的审评报告中，工艺信息中提到：“As part of the manufacturing process development it was shown that during the manufacturing process the solid state of the drug substance changed from crystalline to non-crystalline(amorphous)”。
译文：“制备工艺中，固体药物结晶形式会从结晶态转化为无定型态。”也就是原研制剂为了提高原料药的溶解性，改变了原料药晶型，并不是单纯从处方组成中推断出湿法制粒那么简单。
对于难溶型原料药，原研在开发过程中，通常会考虑提高原料药的溶解性，因为只有药物在体内溶解后，才会发生药物吸收的过程，从而达到药效。提高难溶型药物方法很多，如将瑞格列奈和葡甲胺成盐、瑞戈非尼制备为无定型态等。如有原研专利，处方组成和制备工艺，也可以从原研专利中获得有用信息。
项目开发过程中，制剂工作者查找文献和资料，往往关注的是制剂的处方组成和工艺选择，忽略了原研药物的临床研究。不能将原研药物的药学研究和临床研究，进行有机的结合。
笔者认为FDA综述对于临床研究公布的更为详细，报告中会汇总原研开发过程中所进行的各种临床试验，包括不同剂型的药动学研究；处方变化的生物等效性研究；食物对于药物吸收的影响；不同人群吸收的影响等，下面以托莫西汀胶囊为例，解读相关文献。
大小规格设计思路:
处方设计：6个规格，处方组成为预胶化淀粉和二甲硅油，处方中作用分别为稀释剂和润滑剂。5mg、10mg、18mg、25mg、40mg规格制剂，囊重相同，二甲硅油用量相同，用预胶化淀粉调整不同规格。60mg规格囊重为310mg。
溶出曲线：原研制剂研究了0.1N盐酸、pH4.5和pH6.8介质缓冲盐，每个规格与40mg规格进行了溶出对比，在0.1N盐酸、pH4.5缓冲介质中，大小规格均为非常快速溶出，无需对比f2，但在pH6.8介质中，大规格制剂与小规格制剂不相似。
基于不同规格溶出曲线，原文中写道“This difference is not judged to have considerable impact on drug absorption”译文“经判断这种差异，对于药物吸收没有影响”。且原研在开发过程中，对比了1片40mg与2片20mg的生物等效性，生物等效且药动学参数与规格呈线性。
从上述原研研究结果可知，本品种应重点关注，大小规格在pH6.8介质中溶出拟合问题，如大小规格溶出不能拟合，我们也可以采用原研的研究结果，作为豁免小规格有力的依据。
相对生物利用度:
原研开发过程中，溶液剂、片剂和胶囊剂的生物等效性试验，结果如下：
上述结果可知，40mg的溶液剂和2片20mg胶囊剂生物等效，但40mg的片剂分别和40mg的溶液剂胶囊剂生物不等效，片剂的Cmax较溶液剂和胶囊剂偏慢。
虽溶液剂和胶囊剂进入体内，药物进入体内溶解不同，但由于该原料药的高溶解性，两种不同制剂依然能够生物等效。
基于上述结果，如自制品溶出曲线，较参比制剂偏快，生物等效性风险可能会较低。从对不同剂型数据分析，能够指导处方溶出的目标。
不同代谢人群:
托莫西汀在体内主要由CYP2D6酶代谢，两种不同代谢的受试者PM（慢代谢者）和EM（快代谢者）对于药物的吸收也不同，结果如下：
从上述数据观察，不同的代谢者，药动学具有较大的差异。
对于不同人群代谢差异的品种，生物等效性试验，会采用交叉设计方法，避免个体的影响。但如果受试者在第二周期脱落，且该受试者的代谢又与其他人群不同，如果在预BE试验阶段出现，势必会对整体结果造成很大的影响。像此类项目，分析预BE数据时，要结合项目特点，科学判断预BE结果。
食物对于药物吸收的影响:
原研开发过程中，也研究了不同食物对于吸收的影响，结果如下：
药物与食物同服后，Tmax延长3小时，Cmax降低37%，但不影响AUC。不良反应发生的频率较空腹减少。我们如果在开展本品种时，重点关注空腹条件下的不良反应，样本量设计要考虑因不良反应，导致的受试者脱落情况，避免因受试者脱落，对结果造成较大的偏差。
以上为笔者结合多年经验，总结的对于原研制剂相关信息的查询和解读，当然，查询原研的信息方式有很多，对原研的信息解读方式也很多。只有深入了解原研的开发，才能够真正遵循QbD理念设计仿制药的处方。
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关于我们：
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