首个多发性骨髓瘤口服蛋白酶抑制剂前景良好

      自武田制药2003年硼替佐米获批准后，蛋白酶抑制剂（PI）已经成为治疗多发性骨髓瘤的核心用药。目前武田制药在美国和欧洲为ixazomib提出申请，让ixazomib离上市又更近一步，该药可能成为此类药物中的第一种口服制剂。

      虽然武田制药希望能在2017年5月硼替佐米专利到期前大力推进ixazomib替代硼替佐米（Velcade）的进程，以确保其在MM（多发性骨髓瘤）市场中的地位，但为了让医生接受这种新的口服用药选择还需要更多数据，尤其是一线试验数据的支持。

      多发性骨髓瘤

      多发性骨髓瘤是第三大常见血液肿瘤，每年全球确诊新发患者约114,000例。虽然治疗取得一定进展，但初次诊断后的五年生存率仍仅为44%。活动性MM患者中，由于年龄或共患病等原因不适用干细胞移植而依赖药物治疗的比例约占70%。

      对不可接受移植的患者，当前常用一线治疗方案包括武田制药的硼替佐米，新基（Celgene）公司的来那度胺（Revlimid）和沙利度胺，以及地塞米松或美法仑/强的松。硼替佐米和来那度胺都可用于治疗复发性/难治型MM患者，而卡非佐米则多被用于挽救治疗。

      Ixazomib治疗复发性MM

      Ixazomib新药申请（NDA）于2015年7月提交，基于III期TOURMALINE-MM1临床试验，该实验针对复发性/难治型患者，接受过一种到三种既往治疗。试验面向722例患者，比较每周给ixazomib4 mg加来那度胺加地塞米松与安慰剂加来那度胺加地塞米松治疗的安全性和疗效。首个预定中期分析时到达无进展生存期（PFS）的主要终点，但完整临床数据尚未公开。同时将对ixazomib的长期治疗结果进行评估。
     
      复发性/难治型MM I期试验的初步数据表明，ixazomib对患者可起到一定疗效，这些患者平均对四种治疗耐受，其中包括硼替佐米和来那度胺。55例反应可评估患者中部分缓解比例达15%。此外，实现疾病稳定及以上疗效的整体比例为76%。但入组患者中88%报告发生与ixazomib相关的不良事件，其中12%的患者发生1/2级药物相关周围神经病变。一项针对复发性/难治型MM的II期临床研究中，对33例患者进行单药研究。整个实验中患者可同时服用或不服用地塞米松，报告部分缓解及以上疗效的占34%，服用或不服用地塞米松的患者中，分别有1例完全缓解，1例符合严格完全缓解。此外，无事件生存期为11.5个月，6个月整体存活率为93%。报告3级或4级药物相关不良事件的患者分别占59%和19%，研究中无患者死亡。发生1级或2级周围神经病变的患者分别为8例和5例。

      未来多发性骨髓瘤一线治疗展望

      武田制药也在开展MM一线治疗临床试验，并于2013年5月启动III期TOURMALINE-MM2试验。该试验评估ixazomib加来那度胺和地塞米松对不能接受移植患者的治疗，主要终点为PFS。Ixazomib、来那度胺和地塞米松三药联用治疗新确诊MM已经取得了令人欣喜的临床I/II期结果，整体缓解率达90%，完全缓解率达23%；所有患者疗效均达到部分缓解及以上。入组试验的65例患者中，23%发生周围神经病变，严重程度多为1级。皮疹是最常见的3/4级不良事件（18%）。

      维持用药方面的早期数据同样鼓舞人心。一项II期试验评估了ixazomib维持治疗对新确诊MM受试者的疗效，这些患者已接受为期12周ixazomib、来那度胺和地塞米松三联诱导治疗。共21例患者完成诱导阶段用药并继续接受维持治疗。实现完全缓解（CR）和良好至局部缓解（VGPR）的比例分别为52%和71%。48%患者在维持治疗期间有进一步缓解，25-34个月随访后所有ixazomib治疗患者均存活。TOURMALINE-MM3阶段III期试验基于I期和II期试验数据，对2014年8月起新诊断且接受诱导治疗和自体干细胞移植的患者进行ixazomib维持治疗，该试验仍在进行中。

      多发性骨髓瘤市场

      由于武田制药硼替佐米进入市场最早，医生熟悉程度高，因此在不断增长的多发性骨髓瘤市场中仍将保持有利的市场竞争地位，但出现多种新药参与一线治疗用药竞争。此外，硼替佐米在美国市场的专利将于2017年5月到期，将对该产品分类前景带来实质性改变，武田制药正力争ixazomib批准及潜在的差异化口服给药来维持其在市场上的优势地位。

      基于VISTA III期临床试验结果，批准硼替佐米用于治疗多发性骨髓瘤一线用药，该试验对ixazomib联合美法仑和泼尼松给药进行评估。硼替佐米组中35%患者实现完全缓解。5年随访数据显示，中位总生存期为56.4个月。

      2015年2月来那度胺和地塞米松联合给药被批准用于治疗所有类型多发性骨髓瘤一线用药。该批准基于多项III期临床研究结果，其中包括MM-020试验，该试验中评估的不适用移植患者的PFS和总存活期分别为25.5个月和58.9个月。

      此外，Amgen公司的卡非佐米自2012年作为多发性骨髓瘤三线用药在美国上市后表现突出。最近证据显示卡非佐米对PFS的改善是硼替佐米的2倍，对后者造成的竞争值得市场关注。此外，Amgen计划2016年争取扩大美国标签适应症，以包括多发性骨髓瘤一线用药。

      如果ixazomib与这三种竞争药物相比表现出显著改善，包括低周围神经病变发生率和高肿瘤/血液比，则预计将有着良好的市场前景。对硼替佐米耐受的MM患者也可转而服用该药物。ixazomib的主要竞争点在于其口服低剂量给药模式，长期给药可最大程度维持患者生活质量。

      据分析师当前共识，对ixazomib的预计销量从2016年2.04亿美元增加到2020年17亿美元。硼替佐米当前全球销量为30.7亿美元，其估计值从2020年20亿美元降低到12.5亿美元。武田制药将进一步从临床疗效和用药方便程度入手，深化对ixazomib的接受程度，扩展其在其他类型骨髓瘤市场上的地位。此外，ixazomib还将应对卡非佐米的竞争，以及2017年5月硼替佐米美国专利过期后同类药物进入市场可能对其增长带来的限制。

      总结

      基于今年早些时候发布的III期临床数据，ixazomib近日向美国和欧洲递交申请，该药可能在当前可用蛋白酶抑制剂市场中占据竞争优势，成为此类药物中首个获准治疗多发性骨髓瘤的口服制剂。第二代蛋白酶抑制剂有望为全口服联合给药方案提供合适药物，让患者用药更方便，有针对性解决静脉和皮下给药困难人群的用药问题，但仍然需要进一步临床证据的支持。
      来源：搜狐健康