看印度在过去10年、 如何利用溶出度技术把仿制药做好

【足迹一】

2009年上半年，本人偶然间看到印度一家知名药企、申报至美国FDA的《原料药+制剂研发材料》，被其中“利用溶出度技术深入开展制剂研究”的作法震撼。可以说、印度当时就已掌握日本学者上世纪90年代研制出的“仿制药研发-多条特征溶出曲线法”思路与理念；而彼时，我国刚刚开启做创新药和抠杂质的序幕。

 

【足迹二】

2008年起，国家药监局每年在药检系统开展“国家药品评价性抽验工作”，盖因已上市国产仿制药按既有质量标准检验都合格，但部分产品在临床上的表现与原研药相比差强人意、饱受诟病，导致医生和患者愈发排斥（主要是口服固体制剂针对老年和儿童患者）；时任领导意识到问题严重性后，向财政部申请来专项资金启动“探索性研究”，旨在建立体外某检测指标、找到仿制药与原研药的显著性差异，从而为临床疗效差异提供佐证。

本人2009年起有幸担任此项工作顾问，指导了各药检所开展“如何采用体外多条特征溶出曲线法评价我国已上市仿制药质量”，结果发现那些有制剂难度的品种，体外溶出行为与原研药一致的可谓凤毛麟角、屈指可数；这也是一致性评价工作2015年下半年重起、至2018年底成果寥寥的原因，因为几乎所有品种都需进行二次开发，做到体外多条溶出曲线与原研药一致后才敢开展、才能顺利通过价格不菲的生物等效性(BE)试验。

此项工作中，我们会偶尔接触到美国上市的印度仿制药，经检测、其多条溶出曲线与原研药却是一致的。

 

 

【足迹三】

 

时光荏苒，转眼到了2015年。在该年出版的《辅料在制剂研发与药物输送中的应用》一书中，印度国家药品教育与开发研究所（NIPER）专家作为第一作者撰写了[第17章：原研药表征参数在仿制药开发中的作用]。如图：

 

 

据悉，印度仿制药腾飞就是由NIPER引领。网站截图如下：

 

药事纵横团队翻译后于2017-06-01推出。文中详尽阐明：解析原研药时，原料药和辅料的表观特征、即各种物化参数的重要性。针对以上参数的研究，均是通过仿制制剂体外多条特征溶出曲线与原研药的一致性来筛选确定。

 

【足迹四】

2016年，印度同仁对溶出度技术的运用已日趋成熟，开始公开撰文。《溶出度试验技术杂志（DissolutionTechnologies）》在该年5月发表了一篇由印度CIPLA公司研发人员撰写的“以依托考昔片为例：如何开发适度区分力的溶出方法”文章。

药事纵横团队翻译后于2017-02-05推出。其中有这样一段阐述：溶出度试验对于口服固体制剂具有以下并不限于的意义和作用：

(1)评价API的理化性质，如粒径、晶型。

(2)指导新处方的开发。 

(3)辅助筛选处方（筛选辅料）和优化工艺。 

(4)评价批间一致性。

(5)不同产地批次的比较。 

(6)比较仿制药与原研或已上市品种间质量是否存在差异。

(7)评价制剂稳定性，确定货架期。

(8)评价放大和上市后的变更，比如生产变更、扩大或降低批量和辅料用量变更。 (9)提供一个基本的IVIVC，预测体内吸收行为。

(10)生物等效性(BE)试验的豁免。 

这充分表明，印度同仁对溶出度技术已灵活掌握、融会贯通了。

为此本人发表了“终于明白印度人为何能将仿制药做好了！——对“如何开发与验证适度区分力的溶出方法”一文有感”。

 

【足迹五】

《溶出度试验技术杂志（DissolutionTechnologies）》2016年8月，又发表了一篇由印度马哈拉施特拉邦所属药学院教授和药物研究所人员撰写的“溶出方法的QbD：比较文拉法辛控释片和参比制剂的溶出曲线”一文。

药事纵横团队翻译后于2017-04-14推出。其中对缓控释制剂的研发思路完全沿袭日本专家设计出来的方法，且进行了更多的溶出曲线比对研究，以期进一步撬动制剂开发，最终使得仿制药质量无限趋近原研药，实现临床上对于所有患者信心满满的替代。

为此，本人再接再厉发表了“【终极解密“第2弹”】缓控释制剂关键性溶出曲线——读“印度人做溶出”一文有感”。

 

【足迹六】

在2017-07-26“【历史钩沉】中国还是印度，谁是世界原料药第一大国？”这篇报道中指出： 

1. 印度之所以能成为“世界药房”，很大程度在于我国大量廉价原料药出口至该国。甚至引发印度网友的不解“为啥中国原料药这么便宜？印度你快长点儿心眼，别到时候两国打起来我们都没药吃了”。

2. 近10年，中国已成为全球第二大医药消费市场、第一大原料药出口国。化工中间体的生产需要产生大规模化学活动，这与印度现行的环境准则相抵触，故该国制剂厂纷纷来我国淘原料药或中间体，并已取代日本成为我国原料药的最大买家。印度大量采购我国生产的青霉素G钾盐、7－ACA、硫氰酸红霉素等大宗产品，运回国内后再加工成制剂或其它产品出口获取暴利，而我国企业则沦为印度的“原料药附庸国”。

3. 虽然印度在出口医药产品总金额上尚无法与我国相比，但在出口制剂或原料药的利润率方面、我国企业则不如印度。该国制药企业手里拥有的各种制剂证书数量远超我国，这也使中国药企只能走上“向印度等国大量出口原料药”之路，而在制剂研发上成为长久的追赶者。

 

为此，2017-12-29在《仿制药一致性评价首批通过品种清单》出炉后，本人于2018-01-10斗胆发表了“反思、我国制药业失去的10年”一文。文中写道，我们应知耻后勇、放下身段，虚心向印度学习。因为： 

当我们还在为费尽九牛二虎之力获取1个《仿制药一致性评价品种批件》欢呼雀跃、大肆宣传时，印度仿制药已在全球攻城略地、独领风骚； 

当10年前，我国国家层面鼓励企业投身创新药研发时，印度国家部门却制定了“仿制所有原研药，让全世界70亿人服用上价廉物美印度仿制药”的宏伟蓝图与基本国策； 

当11年前，我们刚刚掀起抠杂质狂潮时，印度已将日本上世纪九十年代研制出的“利用原研药多条特征溶出曲线开发仿制药方法”熟稔于心、举一反三，开始大干特干了。

 

最后，藉此文再次做出呼吁和呐喊，也是本人回国迄今整整15年的夙愿：寄望国家相关部门尽快拿出1亿资金、剖析1000个临床大品种原研药多条特征溶出曲线（10万/个），随后建立起【原研药大数据（库）】，用于我国仿制药的研发、生产、质控和市场抽查等环节，必将极大地撬动我国仿制药的质量提升，迅速追赶上印度仿制药。

期待这一天早日到来！

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