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二甲亚砜易分解！盐酸盐类原料药残留溶剂方法探讨

发布日期：2020-10-29 作者：游泳的鱼浏览次数：0

核心提示：导读：关注常规分析研究实验中出现问题的深层次原因，通过实验验证并解决问题，建立最优检测方法。摘要：DMSO在酸性条件下，顶

导读：

关注常规分析研究实验中出现问题的深层次原因，通过实验验证并解决问题，建立最优检测方法。

摘要：

DMSO在酸性条件下，顶空加热至80℃以上易分解为甲硫醚、二甲基二硫醚和甲硫醇。建立盐酸盐类原料药的残留溶剂检测方法时，选用顶空进样方法测定时应避免使用二甲基亚砜（DMSO）做稀释剂，可选用水、N，N-二甲基甲酰胺等做稀释剂，可有效避免引入杂质峰干扰测定。

DMSO在酸性条件下加热的反应机理

方法建立背景：

我公司在检测某盐酸盐类原料药残留溶剂时，按质量标准采用顶空进样法测定（稀释剂为二甲基亚砜），记录的气相色谱图（图1）中出现较大未知杂质峰（非合成过程中引入溶剂种类）。

图1 盐酸盐原料药1号供试品GC色谱图

原因排查：

1）文献查询

查询二甲基亚砜稳定性相关文献，报道二甲基亚砜在酸性条件下高温加热会发生分解，分解产物主要是甲硫醚（沸点38℃）、二甲基二硫醚（沸点109℃）和甲硫醇（沸点123℃）。

汇总《中国药典》2020年版二部收载的所有盐酸类品种的残留溶剂检测方法（见表1），共收载了37个有残留溶剂检测项目的盐酸盐品种质量标准，采用稀释溶剂为N，N-二甲基甲酰胺的有13个、采用水为稀释剂的有12个，采用二甲基亚砜为稀释剂的有12个。有汇总结果可见约1/3品种采用二甲基亚砜做稀释剂（顶空平衡温度为80~100℃，平衡时间为20-30min）。说明盐酸盐类品种的气相实验条件选择二甲基亚砜为稀释剂是较为普遍的现象，但是是否“存在即合理”呢？这些品种检测过程是否出现过较大未知杂质峰，所选方法是否是最优方法呢？让我们继续一探究竟。

2）实验验证

调查公司其他在研盐酸盐类品种的残留溶剂检测图谱，发现另外两个盐酸盐品种的供试品气相色谱图中（详见图2和图3），均出现未知杂质峰。而对应的对照品和空白溶剂中均无该未知杂质峰，初步分析二甲基亚砜在酸性条件下80℃（常规顶空温度）时即可能发生分解。

图2 盐酸盐原料药2供试品GC色谱图

图3 盐酸盐原料药3供试品GC色谱图

推测该未知杂质由DMSO在酸性加热条件反应产生，设计实验证实：

② 称取盐酸盐原料药1约500mg，加10ml二甲基亚砜溶解后，测得pH为2.2。

②量取二甲基亚砜约10ml，用盐酸调节pH至2.2，精密量取1ml，置顶空瓶中，70℃平衡25min顶空进样，记录气相色谱图（见图4），由图可见，在RT9.405min处出现与图3供试品相同的未知杂质峰。另取2ml进行GC-MS分析，根据结构推测9.4min和12.8min杂质分别为二甲基甲硫醚和甲硫醇。

图4 DMSO酸性条件下80℃顶空平衡25min进样的GC色谱图

小结：经上述实验验证结果可知，二甲基亚砜在酸性条件下顶空常规条件下进样会发生分解，生成甲硫醚、二甲基二硫醚和甲硫醇等杂质。盐酸盐类品种采用顶空法测定时应避免使用二甲基亚砜做稀释剂。

方法改善：

取盐酸盐品种2和3样品适量，分别将稀释剂更换为50%N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺，其他色谱条件不变，顶空进样，记录色谱图（图5和图6），由图可见，未出现其他杂质峰。经方法学验证，方法专属性强、准确性高，重现性好。

图5 更换50%DMF为稀释剂的盐酸盐品种1的GC色谱图

图6 更换50%DMF为稀释剂的盐酸盐品种2的GC色谱图

其他注意事项小结：

1、盐酸盐类物料采用DMSO作溶剂时，应避免加热；在加热条件下，DMSO会与盐酸盐发生反应产生杂质；顶空加热至80℃左右即会发生反应产生杂质；

2、更换DMF作溶剂可改善此现象；但是有的盐酸类原料药在DMF中的溶解性不满足测定要求时，可采用一定比例的DMF：水的混合溶液做溶剂。

3、药典上约1/3盐酸盐品种采用水做稀释剂，纯水做溶剂会影响部分待测溶剂（比如甲醇）峰形。

附表：

附表1 Ch P二部盐酸盐品种残留溶剂检测信息汇总表

编号	名称	溶解度	溶剂	残留溶剂测定法	顶空平衡温度及时间	溶剂种类
1	盐酸乙哌立松	在水中或甲醇中易溶	N，N-二甲基甲酰胺	顶空法	70℃ 15min	丙酮、异丙醇、三氯甲烷
2	盐酸文拉法辛	在水中易溶，在乙醇中溶解。	50% N，N-二甲基甲酰胺溶液	顶空法	80℃ 30min	甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、环己烷、甲苯。
3	盐酸艾司洛尔	在水中易溶，在乙醇或三氯甲醇中易溶，在乙酸乙酯中极微溶解。	N，N-二甲基乙酰胺	直接进样法	/	甲醇、乙醚、乙酸乙酯、甲苯
4	盐酸头孢甲肟	在甲酰胺中易溶，在甲醇中微溶，在水中极微溶解，在乙醇中不溶。	N，N-二甲基甲酰胺	顶空法	80℃ 30min	四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯
5	盐酸多巴酚丁胺	在水或无水乙醇中略溶，在三氯甲烷中几乎不溶	N，N-二甲基甲酰胺	直接进样法	/	苯、丙酮
6	盐酸安非他酮	在水、甲醇或乙醇中易溶，在乙酸乙酯中几乎不溶	N，N-二甲基甲酰胺	顶空法	80℃ 30min	乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷
7	盐酸克林霉素磷酸酯	在乙醇中易溶，在水中溶解	N，N-二甲基甲酰胺	顶空法	90℃ 30min	乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷
8	盐酸阿米替林	在水、甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶。	N，N-二甲基甲酰胺	直接进样法	/	甲苯、四氢呋喃、异丙醇
9	盐酸纳美芬	在水或甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在丙酮中极微溶解	N，N-二甲基甲酰胺	顶空法	80℃ 30min	丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃
10	盐酸舍曲林	在甲醇或乙醇中溶解，在水中几乎不溶	N，N-二甲基甲酰胺	顶空法	80℃ 30min	甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、异丙醇、正丁醇
11	盐酸氟西汀	在甲醇或乙醇中易溶，在水或三氯甲烷中微溶。	N，N-二甲基甲酰胺	顶空法	90℃ 40min	甲醇、乙腈、正己烷、乙酸乙酯、甲苯
12	盐酸维拉帕米	在甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶，在水中溶解。	N，N-二甲基甲酰胺	顶空法	90℃ 30min	乙醇、丙酮、苯甲醛、二甲基亚砜、甲苯、三氯甲烷
13	盐酸氮卓斯汀	在甲醇中略溶，在水或乙醇中微溶，在冰醋酸中溶解	50% N，N-二甲基甲酰胺	顶空法	85℃ 15min	甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷

14	盐酸二甲弗林	在水中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中几乎不溶	水	顶空法	80℃ 30min	无水乙醇
15	盐酸川芎嗪	在水中易溶，在乙醇和三氯甲烷中溶解	水	顶空法	80℃ 30min	丙酮
16	盐酸丙帕他莫	在水中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮几乎不溶。	水	顶空法	80℃ 30min	甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷
17	盐酸左布比卡因	在乙醇中易溶，在水中溶解，在三氯甲烷中微溶。	水	顶空法	80℃ 30min	异丙醇
18	盐酸头孢吡肟	在水中或甲醇中易溶，乙醇中微溶。	水	顶空法	70℃ 30min	甲醇、丙酮
19	盐酸米多君	在水中溶解，在甲醇中略溶，在丙酮或乙醚中几乎不溶，在乙酸乙酯中不溶。	水	顶空法	80℃ 30min	甲醇、乙腈
20	盐酸阿普林定	在三氯甲烷中极易溶解，在水或乙醇中易溶	水	顶空法	80℃ 45min	乙酸乙酯
21	盐酸阿糖胞苷	在水中极易溶解，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶	水	顶空法	80℃ 30min	甲醇、乙醇
22	盐酸表柔比星	在水或甲醇中溶解，在乙醇中微溶。	水	顶空法	80℃ 30min	乙醇、丙酮、二氯甲烷
23	盐酸环丙沙星	在水中溶解，在甲醇或乙醇中极微溶解，在丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷中几乎不溶	水	顶空法	90℃ 30min	甲苯、乙醇

24	盐酸曲马多	在水中极易溶，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在丙酮中微溶。	水	顶空法	90℃ 30 min	异丙醇，二氧六环
25	盐酸曲美他嗪	在水中极易溶解，在冰醋酸中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶。	水	顶空法	60℃ 45 min	无水乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯

26	盐酸二氢埃托啡	在甲醇中溶解，在水中或乙醇中微溶	二甲基亚砜	顶空法	100℃ 30min	甲醇、乙醇、乙醚、苯
27	盐酸托烷司琼	在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯乙烷中几乎不溶。	90%二甲基亚砜水溶液	顶空法	85℃ 25 min	正己烷、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙醇、三氯甲烷、甲苯、N，N二甲基甲酰胺
28	盐酸司来吉兰	在水、甲醇或乙醇中易溶。	二甲基亚砜	顶空法	90℃ 30min	无水乙醇、无水乙醚、甲苯
29	盐酸柔红霉素	在水或甲醇中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮中几乎不溶	二甲基亚砜	顶空法	80℃ 45min	甲醇、乙醇、丁醇、丙酮、三氯甲烷
30	盐酸氨溴索	在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶。	80%二甲基亚砜	顶空法	80℃ 25min	甲醇、无水乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷
31	盐酸特比萘芬	在甲醇或乙醇中易溶，在水中微溶或极微溶解，在乙醚中几乎不溶。	二甲基亚砜	顶空法	85℃ 30min	甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯
32	盐酸伊托必利	在水中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷中微溶。	二甲基亚砜	直接进样法	/	三氯甲烷、甲苯
33	盐酸多柔比星	在水中溶解，在甲醇中微溶。	二甲基亚砜	顶空法	90℃ 30min	甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷
34	盐酸齐拉西酮	在N，N-二甲基甲酰胺或甲醇中微溶，在二氯甲烷、无水乙醇或水中不溶。	二甲基亚砜	直接进样法	/	甲醇、乙醇、正己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃
35	盐酸罗哌卡因	在乙醇中易溶，在水中溶解，在乙醚中几乎不溶。	二甲基亚砜	顶空法	110℃ 20min	乙醇、丙酮、异丙酮、三氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺
36	盐酸帕罗西汀	在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在水中极微溶解。	二甲基亚砜	顶空法	90℃ 30min	甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、吡啶、甲苯
37	盐酸法舒地尔	在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶	二甲基亚砜	直接进样	/	N，N-二甲基甲酰胺

-END-

关于我们：

固体制剂事业部做为公司核心板块之一，致力并搭建药物缓释、控释、靶向制剂及微囊、固体分散体、包合、速溶技术、难溶性药物等多项制剂技术平台，在多领域药物研发积累了丰富经验。固体制剂事业部目前在研项目50余个，每年能够完成近20个项目的申报，开发品种涉及片剂、胶囊剂、颗粒剂等多个剂型，覆盖心脑血管用药、抗肿瘤、抗生素、老年性疾病用药、消化系统等多个领域。

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专家顾问团队，由业内知名专家组成，对NMPA政策法规解读深入，协助合理把控项目，技术支持到位；

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产业化团队，具有丰富的工厂生产经验及实验室研究经验，为实现制剂由实验室研究转化为工厂规模化生产保驾护航；

中试车间，拥有GMP认证的制剂中试车间，为高质量的新药研究提供基础保障。

我公司为客户提供以产业化为核心的具有全球化技术水准的药学技术服务，为让中国新药技术和生产工艺与世界同步而努力。

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