1月19日讯 国内肿瘤免疫治疗即将开启新篇章。
近日，复星医药旗下复星凯特CAR-T产品FKC876（阿基仑赛注射液）的上市申请进入行政审批阶段，预计将在近期获批。如果获批，将成为国内首款CAR-T疗法产品。
若要说近年来最火的免疫疗法，CAR-T绝对榜上有名。CAR-T作为细胞免疫治疗方法，通过在体外对来自患者的T细胞进行改造，使其表达能够特异识别肿瘤细胞表面靶点的受体——嵌合抗原受体，然后再回输到患者体内发挥抗肿瘤作用。
作为自“出生”就备受瞩目的新星，全球首款CAR-T疗法——诺华旗下的明星药物Tisagenlecleucel（商品名：Kymriah）在2017年8月正式上市，用于治疗复发/难治25岁以下B细胞急性淋巴性白血病（B-ALL）患者。Kymriah的上市，对全球肿瘤免疫治疗来说具有里程碑式的意义。
此后，陆续又有2款CAR-T药物获批上市。
Kymriah上市两月，吉利德旗下Kite制药的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品Axicabtageneciloleucel （商品名：Yescarta）紧随其后于2017年10月获FDA批准上市，成为全球首款用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤的CAR-T细胞药品。两款CAR-T产品的相继获批也成功地证明了细胞免疫疗法在治疗肿瘤方面的美好前景。
CAR-T市场沉寂近3年后，FDA加速批准了吉利德旗下Kite制药的另一款CAR-T治疗产品Brexucabtagene autoleucel （商品名：Tecartus），用于治疗诊断为套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者，这些患者对其他疗法无反应或已复发。这是FDA批准的第一款基于细胞基因疗法治疗MCL的产品，也成为Kite制药继 Yescarta后获批的第二款CAR-T产品。
随着复星凯特CAR-T药物获批将近，业内预计2021年国内将有数个CAR-T产品获批上市，国内CAR-T开启商业化带来的药物定价合理性与相应的支付方式备受关注。
01 国内商业化元年，如何定价？
相较于小分子口服药或者是注射用抗体，细胞疗法目前依然处在非常早期的发展状态。CAR-T作为一种高度个性化的治疗方法，每位患者在接受CAR-T治疗前已经接受过各种治疗方法，如骨髓移植手术、化疗、靶向治疗等，所获得的T细胞的制备和编程也会各异。所以从研发、制备到生产都具有高度专业化的要求，生产成本高、生产过程长、无法形成规范化流程等问题决定了细胞疗法不菲的治疗价格。
从定价来看，Kymriah一次性收费为47.5万美元，如果一个月后不起作用可以退款；Kymriah用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）时，则一次性收费为37.3万美元且不退款。Yescarta用于治疗NHL的定价为37.3万美元，不退款。
动辄三四十万美元的治疗费用对于普通患者来说，无疑是一笔较难承担的昂贵费用，这也导致CAR-T疗法的患者可及性受到限制。
CAR-T疗法为何如此天价？国内某细胞疗法相关企业负责人坦言，根本原因在于CAR-T疗法是一种个性化疗法，每个患者的个体化差异导致T细胞的备置周期不同，这种情况下极难形成标准化的工作流程，而标准化工作流程是医疗产品商业化中控制成本极其重要的一环。
“CAR-T涉及基因工程载体的构建和CAR-T细胞制备等问题”，前述负责人向E药经理人介绍，这其中包括采集患者的免疫细胞、体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗等流程。
CAR-T药物的定价受成本影响极大，“在这个过程中的机器设备、耗材成本、工艺包装、质控检测成本、细胞产品GMP厂房运营成本等等费用都是昂贵的。“短期之内成本很难降低，企业也很难为此买单。”国内CAR-T商业化落地初期的价格或许与海外定价不会有太大差异。
“中国的定价更要符合国情”，国内相关细胞治疗领域专家指出，CAR-T治疗的定价不能参照国外，在国内的定价需要以临床需求为核心、以患者为中心，在充分考虑到社会效益的基础上，实现适合中国国情的定价方案。将疗效与药品定价挂钩，引入价值定价机制，很多国家或地区已建立起卫生技术评估组织并开展评估辅助医保决策，指导药品定价。
业内普遍认为，国内CAR-T商业化后更需要考虑如何能够降低治疗的成本，使更多患者受益于该治疗。摆在所有面前的一道巨大的命题是，如何让企业有一定的回报的同时，还要让中国的患者承担得起？未来国内的CAR-T疗法定价有多少下降空间？企业又该如何降低成本？
“也许会低于海外，一定程度上国内CAR-T的成本取决于这个产业上下游的成本。”一位不愿透露姓名的业内人士认为，当前为保证本土化生产的CAR-T有效性与安全性等同于海外产品，所使用的辅料试剂均与国外相同。若未来上下游相关企业可以通过科学的认证，在替换国产辅料试剂后依然达到相同的有效性与安全性，成本便可有所降低，定价自然有降低的空间。
降低成本更关键的技术的革新。
药明巨诺CEO李怡平在第六届BiG IMPACT年会中表示，作为企业需要不断做技术的创新，从长远来看，我们的目标是降低生产成本，这是肯定的，然而降成本不仅仅是依靠单纯地降人工和原材料的成本，一定是技术创新的驱动。
02 海外支付方式，可借鉴吗？
诚然，动辄几百万人民币的“天价”治疗费用，或将成为CAR-T疗法未来在国内的潜在发展阻碍。那么各国的支付体系与创新支付方式能否为国内提供借鉴？又该如何打造符合国情的多元化支付体系？
不妨先看看全球其他获批CAR-T疗法的国家都是如何操作的。
全球最先获批CAR-T疗法的美国，在2019年2月批准将CAR-T细胞治疗正式纳入医保；同年8月，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）宣布不仅支付CAR-T细胞疗法的费用，还将支付包括药物管理、细胞的收集和处理、细胞的回输、以及门诊或者住院的所有相关服务与治疗费用。
根据要求，当这些疗法在FDA风险评估和缓解策略登记的医疗机构中提供，同时适应症也在FDA批准的情况下，治疗费用将被医保所覆盖。此外，联邦医疗保险将涵盖FDA批准的用于说明书以外的适应症的治疗，但这些治疗方法是由CMS批准的指南推荐的。
相比美国，欧盟的动作则更快。
在2018年9月EMA批准Kymriah上市后数日内，英国国民健康服务体系便已经同诺华就Kymriah达成保险覆盖协议；2个月后，英国药品成本效益监管机构国家卫生与临床优化研究所决定推荐Kymriah用于患有复发或难治性B-ALL的年轻患者，这部分患者通过癌症药物基金会向诺华申请获得Kymriah进行治疗。
作为第一个批准CAR-T疗法的亚洲国家，日本中央社会保险医疗协议会于2019年5月批准将CAR-T细胞治疗产品Kymriah，于5月22日起纳入医保，定价约3350万日元（约合人民币210万元）。
据日本厚生劳动省称，Kymriah是当前日本纳入医保中的价格最高的药品。纳入医保后，按照日本公共医疗保险的“高额疗养费制度”来计算，使用Kymriah的大部分费用将由日本的公共保险承担，患者最低只需负担41万日元（人民币2.57万元）的药费。且只要是持有合法签证，加入日本医保并按期缴纳费用的外国人也适用。
“国内的医保为CAR-T买单不现实”这是当前业内的普遍观点与共识。
那么在不能指望医保买单的情况下，如何增加患者的可及性？像CAR-T疗法一样，越来越多的创新药在疗效、甚至治愈等方面展示了巨大潜力，但高昂的价格同时对各国政府的医疗服务预算造成巨大冲击。购买方如何使用支付方式的创新，构建一个尽可能的廉价而又高效的社会保障系统是备受瞩目的焦点。
“企业寻找补充商业保险作为重要合作方不失为一个办法。”中山大学药学院医药经济研究所所长宣建伟在第六届BiG IMPACT年会中指出，目前中国商业保险的现状设定了很多支付障碍，老百姓几乎买了重疾险也无法用到这些药。创新药公司可与保险公司定向做试点。“创新药公司与保险公司、社会、医保合作，让医保出一部分钱，保险公司出一部分钱，企业出一部分钱，患者出一部分钱，把真正的重疾险做起来，这才是将来昂贵创新药的良好出路。”宣建伟建议。
03 赛道火热 赶超美国？
自首款CAR-T疗法获批以来，全球范围内已经掀起CAR-T细胞疗法研究热潮。
据统计，截止2020年6月底，全球共有670项CAR-T临床试验正在进行，中美两国约占全球91.3%。其中，中国的CAR-T临床试验数量自2016年起呈现“井喷”，目前已开展CAR-T临床试验357项，位居全球首位，占比达53.3%。CAR-T也被认为是国内企业最有希望跟上全球研发步伐的领域之一，虽然至今国内尚未有产品上市，但国内企业的布局依然如火如荼。
即将摘下中国首个获批 CAR-T头衔的FKC876（阿基仑赛注射液），是复星凯特于 2017 年初从美国Kite引进Yescarta，获得其在中国大陆、香港特别行政区和澳门特别行政区的技术及商业化权利，并拟于中国境内进行本地化生产；2018 年 8 月，CDE 批准其 IND 申请。
仅用时一年半，2020年2月，复星凯特递交阿基仑赛注射液的上市申请获得NMPA受理。此次上市申请是基于在中国开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床试验（FKC876-2018-001），在难治性侵袭性 NHL（大B细胞淋巴瘤）中国患者中评估了本品的安全性和疗效；同年3月，该项上市申请正式被 CDE 纳入优先审评审批。自申报上市到如今即将获批，阿基仑赛注射液仅用了不到一年的时间。
随着国内CAR-T产品商业化在即，国家监管层面也表现出积极的姿态。自去年8月CDE突破性治疗药物栏目首次更新起，截至目前已有26个药物被纳入突破性治疗药物，其中4个是CAR-T疗法。传奇生物的LCAR-B38M成为首个被纳入突破性治疗的品种，此后药明巨诺、科济生物、合源生物的CAR-T产品也相继被纳入。
CAR-T疗法的出现，让更多患者看到部分疾病被治愈的可能。CAR-T疗法也逐步由血液肿瘤向实体瘤进行探索。对于中国市场来说，细胞基因治疗从技术创新到产业化、商业化的道路探索才刚刚开始，CAR-T技术的工艺开发、法规政策、申报经验、高成本、商业化发展等难题都有待解决。随着我国鼓励创新，以及更加开放政策的支持下，国内的CAR-T上市步伐也将加快，尤其是那些能够实现生产流程标准化、规范化、安全有效的产品将脱颖而出。
注：部分相关内容参考自第六届BiG IMPACT年会
