今天Akero公布了其FGF21衍生物efruxifermin（又名AKR-001）在一个叫做Balanced二期临床的部分结果。使用16周三个剂量的efruxifermin有48%患者至少改善一级纤维化、28%患者改善两级纤维化，安慰剂组为0（虽然只有两人有活检数据）。有48%用药组患者脂肪肝炎消失，对照组的两人因为有一人体重下降25磅也炎症消失所以比例达到50%。用药组有28%患者同时改善一级纤维化和炎症消失。虽然NASH相关指标量效关系不明显，但高剂量组体重下降3.7公斤、与安慰剂区分达到统计显著。这个消息令Akero收盘后上扬50%。
药源解析
FGF21是2001年发现的成纤维细胞生长因子（FGF）家族的一个成员，与FGF19、FGF23类似属于内分泌FGF亚组。FGF19衍生物也在临床试验中用于NASH的治疗，而FGF23则是一类叫做phosphatonin参与磷和钙代谢调控的荷尔蒙。Ultragenyx与Kyowa Kirin合作开发的FGF23抗体burosumab（商品名Crysvita®）两年前上市用于治疗一岁以上X-连锁低磷性佝偻病（XLH）。FGF21是一个肝分泌荷尔蒙，对脂肪和葡萄糖代谢有重要作用，也调控对碳水化合物和蛋白质的摄入。FGF21降低多个物种、包括人的体重，但在糖尿病患者水平升高、类似胰岛素耐受状态。
荷尔蒙及其受体作为调控生理机能的重要物质是药物的主要来源之一。但多数荷尔蒙药代动力学性质不适合作为药物使用，尤其是半衰期都较短、所以要成为药物需要结构改造。另外荷尔蒙的功能可以通过合成、降解、以及受体表达调控，本身的选择性也不一定高到足以作为药物使用，所以荷尔蒙的成药性也难以预测。最著名的荷尔蒙药物当属胰岛素，最近GLP衍生物也成为一类重要的药物、索玛鲁肽甚至在NASH也显示不错早期疗效。但并不是每个荷尔蒙都能通过结构改造成为药物。与胰岛素并肩作战的瘦素虽然对脂肪代谢十分关键，但对减肥并无帮助。与GLP同为incretin的GIP也是治疗效果远不如GLP。主要原因是患者对这些荷尔蒙产生了耐受、并不是这些激素分泌不足。
肝脏是脂肪合成的主要器官，所以抑制脂肪合成肝脏首先受益似乎合情合理。直觉地想降低肝脏脂肪应该比减肥容易、因为减肥需要全身脂肪的减少，对照组那位不知什么原因减肥3.7公斤的患者把整个对照组的脂肪肝炎解除率拉到用药组水平、也显示降低体重对NASH的重要性。但是并非所有减肥药都是通过抑制脂肪合成、而且有效的减肥药本来也不多，全身减肥药不一定都有NASH疗效。这个药物令1/4患者至少改善两级纤维化、也有1/4患者同时改善纤维化和肝炎，这个疗效在已有NASH药物中算是出类拔萃、当然这只是一个16周的小型试验。昨天FDA对奥贝胆酸的严厉态度可能与efruxifermin这样在研药物的潜力有一定关系。如果更安全有效的药物指日可待，那么需要复杂模型才能准确评估风险收益比的鸡肋药物自然日子不会太好过。
原标题：FGF21衍生物NASH二期临床显示疗效
110102000668（1）号