常建青：探讨境外已上市境内未上市化学药品临床研究

常建青老师在现场作报告

适用范围

按照新修订的《药品注册管理办法》及其配套文件，化学药品分为五类。1类是境内外均未上市的创新药，强调创新性；2类是境内外均未上市的改良型新药，强调优效性；3类是境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品；4类是境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品；5类是境外上市的药品申请在境内上市，其中5.1类是境外上市的原研药品和改良型药品申请在境内上市，又包括境内生产和境外生产两种情形，5.2类是境外上市的仿制药申请在境内上市，仿制药强调一致性。

1类和2类是新药，普遍需要系统性临床开发，4类是仿制药，一般需要BE研究，临床研究路径都相对清晰。对于3类和5类“非新药”的情形，临床研究怎么计划和设计，上述临床技术要求的发布给我们提供了科学合理的参考依据。

临床评价基本逻辑

临床评价基本逻辑，描述的不是一般的清晰。要充分考虑中国患者临床需求、境外原研药品的安全性和有效性、以及种族因素影响，基于中国患者的获益/风险评估，确定在境内申请上市注册需开展的临床试验。

5.1类

鼓励境外原研药品自临床早期研发阶段在中国同步开展临床试验，如国际多中心临床研究。遵循ICH相关指导原则（ICH E5和ICH E17），对中国患者人群和境外患者人群同步开展人体PK、PD、PK/PD、有效性和安全性等系统性临床试验。

原研药品安全有效且无种族敏感性，并有充分境内临床数据，可考虑豁免境内临床试验。全球数据缺乏种族因素影响相关研究和数据的，应开展必要的PK、PD、PK/PD、有效性和安全性研究，以支持药品上市注册申请。全球数据显示种族因素对安全有效性评价存在影响的，需要开展包括剂量探索等研究的必要的临床试验。安全有效性数据不充分，拟继续研发，按新药要求开展必要的探索性和确证性临床试验。临床数据显示无效或存在安全性问题的，不建议在中国开展临床试验。

例如，已经积累了一定的亚洲人数据，虽不能完全替代中国人数据，但可以支持审评参考。如果没有亚洲人数据，且种族差异不明朗情况下，需要更充分的PK、PD、PK/PD等研究，包括剂量探索。安全性和有效性试验，境内病例数量，一般认为接受限度不少于15%。

治疗严重或危及生命疾病和罕见病的药物

对用于临床缺乏有效治疗手段的危重疾病和罕见病治疗药品等，监管机构持鼓励态度，以解决公众用药可获得性为首要前提进行审评审批。个人理解，第一批121种罕见病的治疗药物以及药审中心先后发布的临床急需三批名单中的药品等属于这一范围。如果企业自己判断属于这一范围但未及纳入名单的，建议与药审中心个案沟通。

对于全球数据中没有中国人群相关数据，但有较充分的种族因素相关研究和分析数据且未见明显种族因素影响的药品，用于严重或危及生命疾病、罕见病且无有效治疗手段的药品，或用于此类疾病且较现有治疗手段具有明显提高疗效或安全性等优势的药品，可考虑在严格风险控制的前提下批准上市，并应开展上市后有效性和安全性临床试验以支持药品全生命周期获益/风险评估。

11月19日，CDE发布《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》也明确了具体要求，有关内容，请参见笔者的另一篇探讨，“附条件批准，只为不能继续等待的患者”。

新剂型、新给药途径、新用法用量、新适应症

对于境内已上市药品增加境外已批准境内未批准的新剂型（有临床优势的）、新给药途径、新用法用量，用于境内已上市药品已批准适应症的情形，以及境外已上市境内未上市新复方药品中各单药均已在境内上市的情形，在同时满足以下条件时，可考虑基于境外临床试验数据评价情况，减或免临床试验：1）已上市原研药品完成的临床试验数据显示，该药品用于中国患者的获益大于风险，且与境外人群数据相比未见明显种族因素的影响；2）递交的该药物新剂型、新给药途径、新用法用量，或新复方的境外临床试验数据可用于充分评价其安全性和有效性。

对于境内已上市药品增加境外已批准境内未批准的新适应症的情形，遵循上述临床评价基本逻辑和临床试验要求。因涉及疾病和药物等多维度复杂因素，具体问题具体分析。

例如，脂溶性新剂型药物因为饮食不同导致存在种族差异，临床研究计划怎么制定，就应具体问题具体分析。对于化合物已在境内上市，其缓释剂型已在境外上市境内未上市的情形，用法用量不变，建议仅用BE研究支持申请缓释剂型在中国上市注册。

3类和5.2类

基于原研药品临床评价结果，开展必要的中国患者人群临床试验的要求与原研药品一致，如果原研药品安全有效、无种族敏感性，且有中国人群数据，完成BE等研究后可直接申请上市注册；由于难以获得原研药品完整临床试验数据，可能影响对原研药品进行充分临床评价，通常需开展必要的临床试验以支持仿制药用于中国患者的安全性和有效性评价。

例如，境外批准了中国境内产地一的产品上市注册，中国境内申请产地二的产品上市注册，分类应该归为3类而非5.1类，因为境内产地二无法提供境外监管部门出具的药品注册状态证明性文件。

讨论

化学药品临床开发，对于原研产品，中国要尽早申请上市注册的话，首选加入全球同步开发，包括早期同步研究。如果因为各种因素没能在递交NDA时确认为1类药而归类为5.1类药，也有机会豁免或减免临床研究。

总体说来，对于3类和5类化学药品的临床试验，基于临床评价基本逻辑，鼓励加入全球同步开发，特别是同步开展早期研究。遵循ICH E5桥接境外数据，遵循 ICH E17计划和设计国际多中心临床试验，遵循 ICH E6 实施临床试验。

品种不同、临床开发策略不同、境内外研究数据不同等，具体情形具体分析，再次凸显了沟通交流的重要性。

中国临床需求程度，中国人群数据充分程度，是考量境外已上市境内未上市化学药品临床研究的决定性因素。

作者简介

泰格医药是一家专注于为新药研发提供临床试验全过程专业服务的合同研究组织，主要为国内外医药和医疗器械创新企业提供创新药、医疗器械及生物技术相关产品的临床研究全过程的规范、优质和高效的专业服务。常建青在泰格医药担任政策法规事务副总裁，之前在中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会(RDPAC)工作，专注于新药研发相关政策十余年。在进入制药行业早期，她主要从事药品注册技术和管理工作。